布比卡因脂質(zhì)體——痔瘡切除術(shù)后疼痛管理的新選擇

研究背景

    北美每年的手術(shù)量約為7千萬，其中一半為住院手術(shù)，術(shù)后短期內(nèi)患者總會忍受或多或少的疼痛，其中15%-45%可演變?yōu)樾g(shù)后慢性疼痛。有效的術(shù)后疼痛管理有利于術(shù)后患者恢復、提高治愈率，縮短住院時間減少開支，短時間返崗工作。

為減少術(shù)后不良事件（AEs），緩解疼痛，推薦采用圍手術(shù)期疼痛管理的多模式技術(shù)。術(shù)中局部浸潤麻醉是一種常見、有效的術(shù)后疼痛管理方法，其止痛時間相對較短，約12小時。有效的術(shù)后疼痛管理往往需要維持72小時，微泵可以延長其止痛效果，防止濫用阿片藥物，但由于微泵需要留置導管，可帶來感染及脫落等風險；患者出院后止痛仍然以阿片類藥物為主，但阿片類藥物伴有抑郁、惡心嘔吐、低血壓、呼吸抑制、皮膚瘙癢、便秘等不良反應可導致急性疼痛嚴重不足和術(shù)后疼痛管理不當。

布比卡因脂質(zhì)體通過切口浸潤麻醉，能帶來有效且持久術(shù)后止痛。布比卡因脂質(zhì)體旨在通過浸潤單劑量給藥實現(xiàn)術(shù)后長效鎮(zhèn)痛。布比卡因脂質(zhì)體由微小的、球形的、多囊結(jié)構(gòu)（DepoFoam藥物傳遞系統(tǒng)）組成。每個脂質(zhì)體顆粒由許多內(nèi)部水腔室組成，其中包含了包封的布比卡因。每個腔室與相鄰腔室由脂質(zhì)膜隔開，布比卡因通過一種復雜的機制從脂質(zhì)體顆粒中釋放。

本研究的主要目的是比較痔瘡切除術(shù)患者單劑量給予布比卡因脂質(zhì)體注射液或安慰劑對術(shù)后鎮(zhèn)痛的強度和持續(xù)時間。

研究對象

18歲及以上的男性和非孕婦，計劃在全麻下接受切除2-3個痔核本體（外剝內(nèi)扎術(shù)或者內(nèi)扎外切術(shù)）的患者。麻醉前評估ASA分級（美國麻醉醫(yī)師協(xié)會）在I-III級。排除有肝炎、酒精重度依賴、未控制的精神疾病、過敏、酰胺類阿片類及丙泊酚類局麻藥物禁忌的患者?；颊唧w重＜50kg、30天內(nèi)參加過藥物臨床試驗、手術(shù)前3天未口服非甾體類抗炎止痛藥（如對乙酰氨基酚片、糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥）。

研究方法

取得知情同意后，將190名患者隨機分為布比卡因脂質(zhì)體組（300mg/30ml）或安慰劑組（0.9%生理鹽水30ml）。

術(shù)中給藥后（Day1）開始觀察，手術(shù)在全身麻醉下進行，并在手術(shù)過程中按照每個研究中心的實踐標準對患者進行監(jiān)測。對患者、手術(shù)團隊及研究人員三方進行盲法設(shè)置。手術(shù)結(jié)束時，在肛管外括約肌下方皮下按時鐘方向扇形注射一圈，每個點5ml，共30ml（圖1）。

圖1. 研究藥物浸潤技術(shù)。

研究藥物通過肛門括約肌外扇狀浸潤給藥；左側(cè)10 ml，右側(cè)10 ml，前5ml，后5ml。

術(shù)中允許使用芬太尼，但術(shù)中禁止使用其他鎮(zhèn)痛藥或局部麻醉藥，除非需要治療不良事件?；颊咧辽傩枰?span style="-webkit-tap-highlight-color:transparent;margin:0px;padding:0px;outline:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;">留院觀察72h，如患者出現(xiàn)爆發(fā)痛，根據(jù)需要每4-6小時肌注10mg硫酸嗎啡，禁用其他止痛藥。若嗎啡止痛效果欠佳，可用其他阿片類止痛藥物代替。

觀察指標：主要療效指標為給藥后72h疼痛NRS曲線下面積（AUC_0-72）。其他療效指標包括：未接受補救阿片類藥物患者比例；術(shù)后12、24、46、48、60和72h內(nèi)阿片類補救藥物消耗總量（mg）；術(shù)后首次使用阿片類補救藥物的時間；術(shù)后24h、72h、30天BPI評估；患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度評分。治療期間不良事件，定義為給藥后發(fā)生的任何不良事件，從基線到出院，以及在第8天和第30天的隨訪中記錄所有不良事件。其他安全性評估包括臨床實驗室檢查和生命體征檢查，以及護理人員對第30天傷口愈合的滿意度，以10分的數(shù)字評分進行評分（0完全對傷口愈合滿意；10完全不滿意傷口愈合）。

共納入189例患者，其中186名完成研究（圖2），表1為患者人口統(tǒng)計學資料和基礎(chǔ)特征。共33名患者（17.5%）產(chǎn)生治療相關(guān)不良事件，布比卡因組16名（16.8%），安慰劑組17名（18.1%），大部分為輕中度不良事件，常見術(shù)后出血、排便疼痛等（Table.3），患者未出現(xiàn)因不良事件退出研究。

布比卡因脂質(zhì)體組與安慰劑組相比，術(shù)后72h疼痛曲線下面積AUC分別為141.8（10.7）vs 202.5（10.7），存在顯著性差異，p＜0.0001（圖3）。按國家分層分析，布比卡因脂質(zhì)體組的平均（標準偏差）AUC_{0 –72}值依舊具有顯著優(yōu)勢，格魯吉亞共和國108.2（94.9）vs 234.0（102.6）；波蘭162.4（116.3）vs 185.0（89.2），塞爾維亞162.2（86.0）vs 180.3（110.6）。

布比卡因脂質(zhì)體組術(shù)后12h-72h未接受阿片類補救藥物治療的患者比例明顯更高，p < 0.0008，給藥后12h到72h的每個測量時間點均如此（圖4）。對嗎啡等阿片類藥物的劑量需求顯著低于安慰劑組(P ＜0 .0006)（表2）。布比卡因脂質(zhì)體組需要阿片藥物止痛的中位時間為術(shù)后14h20min，安慰劑組術(shù)后1h10min，存在顯著性差異，p＜0 .0001。對首次使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的時間Kaplan-Meier分析（圖5）。

                                                    表2. 阿片類藥物（嗎啡當量）平均消耗總量（標準差）(全分析集)^a

                                      圖5. 術(shù)后首次使用阿片類救援藥物的時間（患者百分比）（完整分析集）。*p＜.0001.

安全性分析：共33名患者（17.5%）發(fā)生治療性相關(guān)不良事件，布比卡因組16名（16.8%），安慰劑組17名（18.1%）。大部分為輕中度不良事件，常見術(shù)后出血、排便疼痛等（見表3）?；颊呶闯霈F(xiàn)因不良事件退出研究，布比卡因脂質(zhì)體組一名患者給藥后第二天出現(xiàn)指甲發(fā)紅，考慮與研究藥物相關(guān)，第8天緩解，無其他藥物相關(guān)性不良事件。安慰劑組一名患者第5天發(fā)生血栓性靜脈炎，抗凝治療后第6天緩解，研究者認為該不良事件與藥物無關(guān)。

研究結(jié)論

這項前瞻性隨機對照試驗表明，與安慰劑組相比，局部浸潤給予布比卡因脂質(zhì)體在注射后72小時內(nèi)可提供優(yōu)越的鎮(zhèn)痛效果。此外，布比卡因脂質(zhì)體研究組患者比安慰劑組患者阿片類藥物需求量更少，延長首次使用阿片類藥物的時間，提高患者滿意度。

研究意義

本研究證實布比卡因可能是痔瘡切除術(shù)后疼痛管理的一種潛在有效的治療選擇。使用布比卡因脂質(zhì)體可降低術(shù)后急性疼痛期疼痛的強度，降低阿片類藥物用量，增加患者滿意度。由于阿片類藥物用量減少，從而減少阿片類相關(guān)不良事件，使患者行走能力恢復的更快縮短住院。

后續(xù)研究空間

痔術(shù)后疼痛管理是痔瘡圍手術(shù)期的主要研究目標，影響手術(shù)患者預后及功能恢復。該研究僅納入了接受傳統(tǒng)痔切除手術(shù)的人群，PPH/RPH等微創(chuàng)手術(shù)未納入在列。手術(shù)中具體操作的細節(jié)（如是否損傷括約?。?，術(shù)后排便，均是造成疼痛的來源，未在研究中考慮。

研究中患者的麻醉方式為全麻，國內(nèi)更多的痔切除術(shù)采用局麻、腰麻、或硬膜外神經(jīng)阻滯等，本身對術(shù)區(qū)有很好的麻醉效果。后續(xù)研究應著重于在國內(nèi)的麻醉方式下，布比卡因脂質(zhì)體疊加累積鎮(zhèn)痛效果。

疼痛和滿意度的評估是主觀的，這是所有疼痛研究的固有局限性。本研究同時分析了阿片類藥物用量以及患者滿意度，一定程度增加了研究的說服力，后續(xù)可以增加術(shù)后活動能力、住院時間等快速康復方面的研究指標，以闡明布比卡因脂質(zhì)體是否可以促進患者術(shù)后快速康復。